DM118 GENERICHE - COMPLESSIVA PER IL CORSO
- VALUTAZIONE DELLA COMPROMISSIONE COGNITIVA E DELL'UMORE IN PAZIENTI CON DISORDINE DELLO SPETTRO DELLA NEUROMIELITE OTTICA
Ente finanziatore: PNRR
"Il disordine dello spettro della neuromielite ottica (NMOSD) si riferisce ad un gruppo di rare e gravi patologie infiammatorie autoimmuni demielinizzanti del sistema nervoso centrale (SNC), tipicamente recidivanti, caratterizzate da neurite ottica, mielite trasversa longitudinale e sindromi del tronco encefalico. Considerato per lungo tempo una variante della sclerosi multipla (SM), da circa 20 anni il NMOSD si differenzia dalla SM per caratteristiche cliniche, radiologiche e per la positività degli autoanticorpi sierici patogeni anti acquaporina-4, una proteina-canale espressa prevalentemente dagli astrociti e presente in tutto il SNC, nota per il suo ruolo nel bilancio idrico ed i cui meccanismi appaiono essenziali per il corretto funzionamento neuronale ed in processi di plasticità cerebrale.
Il quadro clinico tipicamente associato al NMOSD risulta caratterizzato da calo della vista, dell’udito, paraparesi, tetraparesi, alterazioni della sensibilità, disfunzioni vescicali ed intestinali, disfagia, insufficienza respiratoria.
In circa 2/3 dei pazienti si associano disturbi delle funzioni cognitive con riduzione di efficienza alle abilità attentive, esecutive e mnesiche, e ad alterazione dell’umore con sviluppo di sintomatologia ansioso-depressiva, aumentata percezione di fatica, disturbi del sonno e conseguente riduzione della qualità della vita.
Sebbene le attuali terapie disponibili per il NMOSD siano risultate efficaci nella riduzione della frequenza di ricadute, crescenti evidenze scientifiche indicano il progressivo aumento di disabilità indipendente dalle recidive.
Pertanto, lo scopo del presente progetto è indagare, in pazienti affetti da NMOSD, l’efficienza cognitiva e comportamentale mediante valutazioni neuropsicologiche e psicodiagnostiche. Tali informazioni permetterebbero di monitorare costantemente gli effetti delle terapie sul decorso di malattia, di individuare possibili predittori e la progressione associata o indipendente dalle ricadute. Sarà inoltre analizzata l’associazione tra la compromissione cognitiva e dell’umore e le specifiche caratteristiche cliniche e radiologiche."
Competenze richieste: Diploma di laurea specialistica (LS) ovvero diploma di laurea magistrale (LM) in Psicologia e comprovata esperienza nel campo dello studio delle funzioni cognitive nella sclerosi multipla, in particolare nella valutazione e nel trattamento dei disturbi neuropsicologici ed emotivo-comportamentali.
Documentata esperienza nella somministrazione, correzione ed interpretazione di test neuropsicologici e standardizzati, di interviste strutturate in pazienti affetti da patologie neurologiche.
- ASSESSMENT OF COGNITIVE AND MOOD IMPAIRMENT IN PATIENTS WITH NEUROMYELITIS OPTICA SPECTRUM DISORDER
"Neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD) refers to a group of rare and severe autoimmune demyelinating inflammatory diseases of the central nervous system (CNS), typically relapsing, characterized by optic neuritis, longitudinal transverse myelitis, and brainstem syndromes. Long considered a variant of multiple sclerosis (MS), for the past 20 years or so NMOSD has differed from MS in clinical and radiological features and in the positivity of pathogenic serum autoantibodies to aquaporin-4, a protein-channel expressed predominantly by astrocytes and present throughout the CNS, known for its role in water balance and whose mechanisms appear essential for proper neuronal functioning and in processes of brain plasticity.
The clinical picture typically associated with NMOSD results in decreased vision, hearing, paraparesis, tetraparesis, altered sensation, bladder and bowel dysfunction, dysphagia, and respiratory failure.
In about 2/3 of patients, cognitive function disorders are associated with reduced efficiency to attentional, executive, and mnestic abilities, and with altered mood with development of anxiety-depressive symptoms, increased perception of fatigue, sleep disturbances, and subsequent reduction in quality of life.
Although the current therapies available for NMOSD have been effective in reducing the frequency of relapse, growing scientific evidence points to the progressive increase in disability independent of relapse.
Therefore, the purpose of the present project is to investigate, in patients with NMOSD, cognitive and behavioral efficiency through neuropsychological and psychodiagnostic assessments. Such information would allow continuous monitoring of the effects of therapies on the disease course, identification of possible predictors, and progression associated with or independent of relapse. The association between cognitive and mood impairment and specific clinical and radiological features will also be analyzed."
Skills: Master's Degree in Psychology with proven experience in the field of studying cognitive functions in multiple sclerosis, particularly in the assessment and treatment of neuropsychological and emotional-behavioral disorders.
Documented experience in administering, scoring, and interpreting neuropsychological and standardized tests, structured interviews in patients with neurological conditions.
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DM118 GENERICHE - COMPLESSIVA PER IL CORSO
- Ruolo del polimorfismo ADA sulla linfopenia indotta da terapia farmacologica con 2-CdA per pazienti affetti da sclerosi multipla e indagine della sua azione anti-sinaptotossica
Ente finanziatore: PNRR
Il presente progetto è volto ad implementare in modo significativo le conoscenze nell’ ambito delle neuroscienze e della neurofarmacologia. Esso ha infatti l’obiettivo di valutare l'impatto del polimorfismo genetico dell'ADA (adenosin deaminasi) sulla linfopenia indotta dal trattamento orale con Cladribina (2-CdA) farmaco in uso nella SM. Tramite uno studio preclinico sarà inoltre indagato il ruolo del farmaco nel mitigare l’azione sinaptotossica promossa dai linfociti T nel sistema nervoso centrale (SNC) .
Tale progetto rientra in uno studio più ampio, che vede coinvolte sei differenti unità operative e che ha lo scopo di chiarire quali sono gli effetti immunitari della 2-CdA e valutare l’influenza dei polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) sulla gravità della SM.
L’interesse verso lo studio dello SNP ADA (rs244072, allele non rischio/rischio: T/C) deriva da recenti correlazioni tra questo SNP e la severità della sclerosi multipla, sia in termini clinici che di infiammazione cerebrale (RANTES, TNF, IL-5). L'ADA, che partecipa al rescue dei deossiribonucleosidi, è un modulatore cruciale dell'omeostasi della risposta immunitaria e, in particolare, della sopravvivenza, proliferazione e attivazione dei linfociti. L'ADA è anche in grado di bloccare il segnale extracellulare dell'adenosina, svolgendo quindi un ruolo aggiuntivo nel metabolismo purinergico e nella regolazione dell'infiammazione, indipendentemente dalla via di salvataggio del deossiribonucleoside. Nei pazienti affetti da SM l'attività e il livelli di ADA risultano alterati.
Sulla base di queste considerazioni, l'obiettivo primario dello studio è valutare l'impatto del polimorfismo genetico dell'ADA sulla linfopenia indotta dal trattamento orale con Cladribina (confrontando la variazione del numero di linfociti pre-post trattamento dopo 24, 48 e 96 settimane. Gli esperimenti preclinici permetteranno invece di valutare una possibile azione neuroprotettiva della cladribina nel contrastare l'eccitotossicità sinaptica attraverso una modulazione delle citochine rilasciate dalle cellule T. Diverse citochine proinfiammatorie, tra cui TNF, sono infatti responsabili della sinaptopatia eccitotossica che caratterizza la SM e il suo modello animale. Tra i mediatori cellulari responsabili di un aumento del TNF nel SNC troviamo i linfociti T e, grazie all’ uso di un modello chimerico sarà possibile studiare ex vivo possibili effetti neuroprotettivi che la 2-CdA può determinare influenzando la sinapto-tossictà promossa dalle cellule T , indagando quindi un nuovo meccanismo indipendentemente dalla morte cellulare indotta da DCK
Sia l'insorgenza precoce di disfunzioni sinaptiche nel decorso della malattia che la sua potenziale reversibilità, a differenza della perdita neuronale, rendono la sinaptopatia eccitotossica un attraente bersaglio terapeutico nella SM. Dati recenti rivelano che diversi trattamenti farmacologici attualmente utilizzati nella terapia della SM o nella sperimentazione clinica, possono contrastare direttamente la sinaptopatia eccitotossica in modi specifici, ma l'effetto del 2-CdA su queste alterazioni sinaptiche non è stato ancora esplorato.
I risultati di questo progetto permetteranno implementare in modo significativo le conoscenze nell’ ambito delle neuroscienze, approfondendo l’influenza dei polimorfismi a singolo nucleotide sulla gravità della SM, e nell’ ambito della neurofarmacologica legata alla 2-CdA, indagando i suoi effetti anti-sinaptotossici.
Competenze richieste: Fisioterapisti con diploma di laurea magistrale (LM) in scienze della riabilitazione. Diploma di laurea specialistica (LS) ovvero diploma di laurea magistrale (LM) in Biologia o Psicologia.
Comprovata esperienza ( o attitudine ad acquisire abilità) nel campo della neuromodulazione non invasiva per lo studio della plasticità sinaptica, in particolare nell’utilizzo della tecnica di stimolazione magnetica transcranica (TMS).
Esperienza nell’utilizzo di tecniche di riabilitazione per il recupero clinico al fine di valutare il ruolo della plasticità cerebrale esplorata mediante TMS nel recupero clinico dei pazienti con sclerosi multipla sottoposti a trattamento modificante il decorso di malattia.
- Role of ADA polymorphism on lymphopenia Induced by 2-CdA pharmacological therapy in Multiple Sclerosis patients and investigation of its anti-synaptotoxic action
This project aims to significantly enhance knowledge in the field of neuroscience and
neuropharmacology. It specifically focuses on evaluating the impact of genetic
polymorphism of adenosine deaminase (ADA) on lymphopenia induced by oral treatment
with Cladribine (2-CdA), a drug commonly used in multiple sclerosis (MS) therapy.
Additionally, through a preclinical study, the role of the drug in mitigating the synaptotoxic
action promoted by T lymphocytes in the central nervous system (CNS) will be investigated.
This project is part of a broader study involving six different research units, which seeks to
elucidate the immune effects of 2-CdA and assess the influence of single nucleotide
polymorphisms (SNPs) on the severity of MS.
The interest in studying the ADA SNP (rs244072, non-risk/risk allele: T/C) arises from recent
correlations between this SNP and the severity of multiple sclerosis, both in terms of clinical
manifestations and brain inflammation (RANTES, TNF, IL-5). ADA, which participates in
deoxyribonucleoside rescue, is a crucial modulator of the homeostasis of the immune
response, particularly in the survival, proliferation, and activation of lymphocytes. ADA is
also capable of blocking extracellular adenosine signaling, thereby playing an additional role
in purinergic metabolism and inflammation regulation, independently of the
deoxyribonucleoside salvage pathway. In patients with MS, ADA activity and levels are
altered.
Based on these considerations, the primary objective of the study is to evaluate the impact
of ADA genetic polymorphism on lymphopenia induced by oral treatment with Cladribine by
comparing the variation in lymphocyte numbers pre- and post-treatment at 24, 48, and 96
weeks. Preclinical experiments will assess the potential neuroprotective action of cladribine
in countering synaptic excitotoxicity through modulation of cytokines released by T cells.
Several pro-inflammatory cytokines, including TNF, are responsible for the excitotoxic
synaptopathy that characterizes MS and its animal model. T lymphocytes are among the
cellular mediators contributing to increased TNF levels in the CNS. By utilizing a chimeric
model, it will be possible to study ex vivo the potential neuroprotective effects of 2-CdA
through its impact on T-cell mediated synaptotoxicity, thus exploring a new mechanism,
independent of cell death, induced by DCK.
The early onset of synaptic dysfunction in the course of the disease and its potential
reversibility, unlike neuronal loss, make excitotoxic synaptopathy an attractive therapeutic
target in MS. Recent data reveal that several pharmacological treatments currently used in
MS therapy or clinical trials can directly counter excitotoxic synaptopathy in specific ways.
However, the effect of 2-CdA on these synaptic alterations has not yet been explored.
The results of this project will significantly contribute to knowledge in the field of
neuroscience by further investigating the influence of SNPs on the severity of MS.
Additionally, it will advance understanding in the field of neuropharmacology related to 2-
CdA by investigating its anti-synaptotoxic effects.
Skills: Physical therapists with a Master's Degree (MA) in Rehabilitation Sciences. Master's Degree (MA) in Biology or Psychology.
Proven experience (or aptitude to acquire skills) in the field of non-invasive neuromodulation for the study of synaptic plasticity, particularly in the use of transcranial magnetic stimulation (TMS) technique.
Experience in using rehabilitation techniques for clinical recovery in order to assess the role of TMS-explored brain plasticity in the clinical recovery of patients with multiple sclerosis undergoing disease-modifying treatment.
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DM117 - COMPLESSIVA PER IL CORSO
- I disturbi del sonno come fattori di rischio di neurodegenerazione
Ente finanziatore: PNRR
I disturbi del sonno rappresentano parte del corteo sintomatologico di molteplici patologie neurodegenerative e spesso ne costituiscono le manifestazioni cliniche più precoci, riportate sia da pazienti che dai loro caregiver. 1 Inoltre, oltre a rappresentarne parte dei sintomi, i disturbi del sonno possono contribuire allo sviluppo ed alla progressione di molte di queste condizioni. Come dimostrano le recenti evidenze scientifiche, la regolare rappresentazione del sonno notturno è necessaria per il corretto processo di clearance dei prodotti del catabolismo neuronale e di molte proteine tossiche che si accumulano a livello cerebrale, responsabili proprio dei processi di neurodegenerazione. È stato dimostrato infatti che il sistema glinfatico cerebrale, deputato all’eliminazioni di questi prodotti, risulta attivo proprio in corso di sonno notturno. 2 Il presente progetto di Dottorato parte da queste premesse, proponendosi di realizzare nell’arco del triennio lo studio del complesso legame bidirezionale che intercorre tra alterazioni del ritmo sonno-veglia e patologie neurodegenerative. Verranno selezionati nell’arco dei primi 24 mesi pazienti affetti da deterioramento cognitivo in fase precoce, nello specifico da deterioramento cognitivo soggettivo. Questi verranno sottoposti dapprima ad un approfondito colloquio anamnestico generale e sonnologico insieme ad un completo esame obiettivo neurologico, focalizzati anche e soprattutto ad indagare la presenza di disturbi del sonno. Alla valutazione verranno affiancate scale di valutazione cognitiva (Mini Mental State Examination) e scale di valutazione della buona qualità del sonno (Epworth Sleepiness Scale — ESS, Pittsburgh Sleep Quality Index – PSQI, Insomnia Severity Index – ISI). Durante la prima fase sarà inoltre prevista l’esecuzione di uno studio polisonnografico notturno completo, mediante il quale sarà possibile correlare le eventuali alterazioni della macrostruttura del sonno con i parametri emersi dalle suddette scale di valutazione. Infine, verrà eseguita l’analisi di biofluidi al fine di dosare la concentrazione plasmatica dei biomarcatori di neurodegenerazione (beta1-42 e beta1-40 amiloide, porteina tau e proteina tau fosforilata, GFAP, NfL). Eseguito l’opportuno inquadramento diagnostico ed impostata l’eventuale terapia specifica nell’arco degli ultimi 12 mesi sarà prevista l’esecuzione di test di controllo al fine di valutare l’eventuale risposta alla terapia impostata.
- Sleep disorders as risk factors for neurodegeneration
Sleep disorders represent part of the symptom parade of multiple neurodegenerative diseases and often constitute their earliest clinical manifestations, reported by both patients and their caregivers. 1 Moreover, in addition to representing part of their symptoms, sleep disorders may contribute to the development and progression of many of these conditions. As recent scientific evidence shows, the regular representation of sleep at night is necessary for the proper clearance of the products of neuronal catabolism and many toxic proteins that accumulate in the brain, which are precisely responsible for the processes of neurodegeneration. Indeed, it has been shown that the cerebral glymphatic system, deputed to the clearance of these products, is active precisely during night sleep. 2 The present PhD project starts from these premises, proposing to carry out over the three-year period the study of the complex bidirectional link between sleep-wake rhythm alterations and neurodegenerative pathologies. Patients with early-stage cognitive impairment, specifically subjective cognitive impairment, will be selected over the first 24 months. These will first undergo a thorough general history and sonological interview along with a comprehensive neurological objective examination, focused also and especially on investigating the presence of sleep disturbances. Cognitive assessment scales (Mini Mental State Examination) and scales assessing good sleep quality (Epworth Sleepiness Scale - ESS, Pittsburgh Sleep Quality Index - PSQI, Insomnia Severity Index - ISI) will be added to the assessment. During the first phase, a complete nocturnal polysomnographic study will also be performed, through which it will be possible to correlate any alterations in the macrostructure of sleep with the parameters that emerged from the aforementioned rating scales. Finally, biofluid analysis will be performed in order to assay the plasma concentration of biomarkers of neurodegeneration (beta1-42 and beta1-40 amyloid, tau porin and phosphorylated tau protein, GFAP, NfL). Having performed the appropriate diagnostic framing and set any specific therapy over the past 12 months, follow-up tests will be scheduled in order to assess any response to the set therapy.
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Il candidato sceglierà una tematica in fase di presentazione della candidatura on line
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